Hintergrund: Es ist sehr schwer eine Diagnose bei Vorhofflimmern, besonders bei der paroxysmalen, zu stellen. Die Untersuchung wird mit Hilfe eines EKGs durchgeführt. Um fundierte Ergebnisse zu erhalten muss oft ein Langzeit-EKG über mehrere Tage aufgezeichnet werden. Trotzdem kann sehr oft keine abschließende Diagnose erfolgen. Deshalb wäre es sehr wichtig einen Biomarker zu finden, um das Erkrankungsrisiko für Vorhofflimmern zu prognostizieren. Mit dem Auftreten von Vorhofflimmern könnten im Zusammenhang Entzündungsprozesse, neurohumorale Aktivität und oxidativer Stress stehen. Aus der Literatur ist bereits bekannt, dass mehrere Biomarker mit dem Vorhofflimmern korrelieren: NT-proBNP, LDL, Gesamtcholesterin, Apolipoprotein B, Cystatin C und hochsensitives Troponin. Aber NT-proBNP scheint der stärkste Biomarker für das Auftreten von Vorhofflimmern zu sein und könnte damit auch klinische Relevanz haben.

Vorhaben: Die LIFE-Adult-Studie ist eine bevölkerungsbasierte Kohortenstudie mit 10.000 zufällig ausgewählten Teilnehmern aus der Stadt Leipzig. Zur Abklärung von Vorhofflimmern oder anderen Herzrhythmusstörungen wurde ein 10-Sekunden-12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) aufgezeichnet. Die Auswertung des EKGs erfolgte mittels der Software ECGVue C.03.01.02 (Philips Medical Systems DMC GmbH, Hamburg, Deutschland). Bei 60 (2,1 %) Studienteilnehmern wurde Vorhofflimmern entdeckt. Bei allen Teilnehmern wurde NT-proBNP gemessen. In LIFE-Adult war die diagnostische Genauigkeit von NT-proBNP zur Erkennung von im EKG vorhandenem Vorhofflimmern sehr hoch (AUC: 0,97; 95% CI [0,946; 0,991]). Diese Analyse wurde von der Mit-Antragstellerin Samira Zeynalova durchgeführt. Die gleichen Analysen wurden in der DIAST-CHF-Studie (n=1.929) und in zwei anderen unabhängigen bevölkerungsbasierten Kohorten durchgeführt und die ähnlichen Ergebnisse ergeben (SHIP, n=2.103 und SHIP-TREND, n=2.408). Es wurde sowohl für das Vorhofflimmern als auch für die Herzinsuffizienz Assoziationen mit dem NT-proBNP analysiert. Die Assoziation mit dem Vorhofflimmern war viel stärker.

Statistische Methoden

Um zu bestimmen, wie gut NT-proBNP als diagnostischer Test ist, werden folgende statistische Maßzahlen (als Primäre- bzw. Sekundäre Ziele) berechnet:

1. Primärer Endpunkt – Hauptzielkriterium:
Das Hauptzielkriterium der Studie ist:
• Die Fläche unter der ROC-Kurve (AUC - Area Under Curve). Die Fläche unter der ROC-Kurve ist ein Maß für die Güte des Tests. Die Fläche kann Werte zwischen 0,5 und 1 annehmen. Ein höherer Wert zeigt bessere Güte an.
2. Sekundäre Endpunkte – Nebenzielkriterien:
• Sensitivität,
• Spezifität,
• positiver und
• negativer Vorhersagewert für die bestimmten CUT-OFF-Werte.
Die Sensitivität gibt an, wie häufig Personen, die eine bestimmte Erkrankung (in unserem Fall Vorhofflimmern) haben, als krank identifiziert werden (also NT-proBNP > CUT-OFF).
Die Spezifität gibt die Wahrscheinlichkeit an, mit der ein Test tatsächlich Gesunde (kein Vorhofflimmern) auch als gesund erkennt (NT-proBNP ≤ CUT-OFF).
Der positive prädiktive Wert gibt an, wie viele Personen, bei denen eine bestimmte Krankheit mittels des Testverfahrens festgestellt wurde, auch tatsächlich krank sind.
Der negative prädiktive Wert gibt an, wie viele Personen, bei denen eine bestimmte Krankheit mittels des Testverfahrens nicht festgestellt wurde, auch tatsächlich gesund sind.

Formulierung der wissenschaftlichen und statistischen Frage:
Lässt sich ein Zusammenhang zwischen dem kardialen Biomarkers NT-proBNP und Vorhofflimmern im klinischen Alltag nachweisen?
Im Rahmen dieser Studie ist ein starker Zusammenhang zwischen dem NT-proBNP Wert und Vorhofflimmern zu erwarten. Aufgrund der hohen diagnostischen Sensitivität und des hohen negativ prädiktiven Wertes ist NT-proBNP, entsprechend den Richtlinien der European Society of Cardiology (ESC), zur Ausschlussdiagnostik der Herzinsuffizienz (HI) eingesetzt worden. Aus Analyse der LIFE-Adult Studie wissen wir, dass die diagnostische Genauigkeit von NT-proBNP zum Nachweis von Vorhofflimmern sehr hoch lag (AUC: 0,97; 95% KI [0,95; 0,99]). Im Gegensatz dazu war die AUC von NT-proBNP für den Hinweis, dass eine Herzinsuffizienz bereits besteht, viel niedriger (AUC: 0,7; 95% CI [0,66; 0,74]). Der Unterschied war signifikant (p < 0,001). Ähnliche Ergebnisse wurden im Rahmen der DIAST-CHF Studie beobachtet. Obwohl NT-proBNP bei Patienten mit Herzinsuffizienz erhöht war (n=206; 156 pg/ml [70;347]), war dieser Wert signifikant niedriger als bei Patienten mit Vorhofflimmern (n=91, 668 pg/ml [215;1.107]); p<0,001). AUC: (0.64 [0.59;0.69]) vs. (0.95 [95%CI: 0.93;0.98]).
Diesbezüglich kann der Nachweis eines starken Zusammenhangs in der vorliegenden Studie ein Wert der AUC von 0.8 (oder höher) angesehen werden, da dieser Wert von 0.8 größer als beobachtete AUC Wert für Herzinsuffizient in beiden Studien ist.

Geplante Analysemethoden:
In der primären Analyse wird die Fläche unter der ROC-Kurve mit 95% Konfidenzintervallen für die Darstellung des Zusammenhangs zwischen dem kardialen Biomarkers NT-proBNP und Vorhofflimmern berechnet. Zur Deskription wird die ROC-Kurve visualisiert. Es wird noch die Fläche unter der ROC-Kurve mit 95% Konfidenzintervallen für die Darstellung des Zusammenhangs zwischen dem NT-proBNP und Herzinsuffizienz berechnet und die AUC-Kurve dargestellt. Diese Ergebnisse werden zusammen mit den Ergebnissen für VHF im Rahmen der Studie ausgeführt, aber das ist kein Ziel der Studie die Unterschiede zwischen den Ergebnissen für die beiden Erkrankungen statistisch zu überprüfen.
In der sekundären Analyse werden die Endprodukte (Sensitivität, Spezifität, positiver und negativer Vorhersagewert), für bestimmte CUT-OFF-Werte (z.B. 300, 400, 500 pg/ml etc.) mit dem 95%-Konfidenzintervall angegeben.
Es ist bekannt, dass je höher der CUT-OFF Point gewählt wird, desto weniger Erkrankte (Patienten mit VHF) erkannt werden (niedrige Sensitivität). Je niedriger der CUT-OFF Point gewählt wird, desto mehr Erkrankte werden erkannt. Aber der Anteil von Personen, die nicht zu den Erkrankten gehören, aber mit dem Test als Erkrankte "falschpositiv" zuordnen werden, ist auch hoch (geringe Spezifität).
Da die Festlegung des Cut-Offs ein klinisch, medizinisches (ggf. auch gesundheitsökonomisches) Problem ist, werden die Wahl der optimalen Cut-Off-points die Klinischen Experten des Projektes treffen. Alle Sekundärpunkte werden ausschließlich für das VHF berechnet, da die Schwellenwerte für unterschiedliche Erkrankungen auch unterschiedlich liegen können.
Quantitative Werte von NT-proBNP, werden durch Lagemaße (arithmetisches Mittel bzw. Median) und Streuungsmaße (Streuung bzw. unteres und oberes Quartil) getrennt nach der Diagnose (z.B. VHF vs. kein VHF) beschrieben. Als grafische Darstellung werden Fehlerbalken bzw. Boxplots verwendet.
Für den Vergleich von NT-proBNP Wert zwischen den Gruppen (getrennt nach Diagnose) wird der T-Test bzw. seine nicht-parametrische Alternative der U-nach Mann-Withney Test benutzt.

Auswertungskollektive:
I. Das erste Auswertungskollektiv (AK1) ist das sogenannte Intention-to-treat Kollektiv, bei dem alle Patienten ausgewertet werden. Hier wird geprüft, ob unabhängig von der Diagnose der Zusammenhang zwischen dem NT-proBNP Wert und VHF nachgewiesen ist.
II. Das zweite Auswertungskollektiv (AK2) ist ein Teil des AK1 Kollektives:

Patienten mit der Aufnahmediagnose „akuter Myokardinfarkt bzw. akuter Schlaganfall/ Hirninfarkt“ werden aus der Analyse ausgeschlossen. Auch Patienten mit der Aufnahmediagnose „akutes Nierenversagen“ werden aus dieser Analyse ausgeschlossen, da die Höhe der NT-proBNP-Werte mit der Abnahme der Nierenfunktion stark korreliert. Hier werden Patienten mit einigen anderen möglichen Gründen der Erhöhung der Werte von NT-proBNP aus der Analyse ausgeschlossen.

Also alle Patienten mit der Aufnahmediagnose:
I60.- Subarachnoidalblutung
I61.- Intrazerebrale Blutung
I62.- Sonstige nichttraumatische intrakranielle Blutung
I63.- Hirninfarkt I64 Schlaganfall, nicht als Blutung oder Infarkt bezeichnet
I21.- Akuter Myokardinfarkt.
N17.-Akutes Nierenversagen werden aus dem Kollektiv rausgenommen
Alle Analysen werden zusätzlich alters- und geschlechtsspezifisch durchgeführt.

Wir verfolgen die klinische Fragestellung über methodisch unterschiedliche angelegte Folgeprojekte weiter. Wir wissen bereits, dass mittlerweile im Herbst 2022 weitaus mehr Standorte und damit auch deutlich mehr Daten zu erwarten sind.
Letztlich geht es darum lebensgefährliche Herzerkrankungen frühzeitig zu erkennen, geeignete Diagnostik, z.B. Langzeit-EKGs, rechtzeitig einzusetzen und ggfs. Behandlungen einzuleiten. Die erzielten Ergebnisse werden wir wissenschaftlich publizieren. Vielen Dank für Ihre Datenspende, dem Team des FDPG und den vielen Beteiligten der Medizininformatik-Initiative!
Im Rahmen dieser explorativen Studie wurden die Datensätze von 132 – Personen (64% Männer und 36% Frauen, Medianalter 67) analysiert, um zu prüfen, ob sich ein Zusammenhang zwischen dem kardialen Biomarker NT-proBNP und Vorhofflimmern im klinischen Alltag nachweisen lässt.
Bei diesen 132 Personen wurden 822 Diagnosearten (nach ICD-Codes) dokumentiert.
Alle ICD-Codes wurden für die Analyse in die entsprechenden übergeordneten Erkrankungsgruppen ohne die "feine exakte" Diagnose zu zeigen, übersetzt.

Z.B. alle 5 Gruppen der Diabetes

1. ICD E10.0-E10.9- Diabetes mellitus, Typ 1
2. ICD E11.0 E11.9- Diabetes mellitus, Typ 2
3. ICD E12.0-E12.9- Diabetes mellitus in Verbindung mit Fehl- oder Mangelernährung [Malnutrition]
4. ICD E13.0-E13.9- Sonstiger näher bezeichneter Diabetes mellitus
5. ICD E14.- Nicht näher bezeichneter Diabetes mellitus

wurden einfach als "Diabetes" bezeichnet.

Insgesamt wurden bei der Analyse 43 Krankheitsgruppen ermittelt (davon 1 Vorhofflimmern bei 30 Patienten).
Um die Beziehung zwischen dem kardialen Biomarker NT-proBNP und Vorhofflimmern besser darstellen zu können, wurde eine ROC-Analyse durchgeführt. Ein Maß für die Güte des Tests ist die Fläche unter der ROC-Kurve. Die Kurve zeigt, wie gut der kardiale Biomarker NT-proBNP als Indikator für die hohe Wahrscheinlichkeit, dass ein Vorhofflimmern vorliegt, verwendet werden kann. Zu diesem Zweck wird die "Sensitivität" (Wahrscheinlichkeit eines positiven Testergebnisses bei Patienten mit der Erkrankung) im Vergleich zur "1-Spezifität" (Wahrscheinlichkeit eines negativen Testergebnisses bei Patienten ohne die Erkrankung) dargestellt. Die Fläche unter der Kurve (AUC) kann Werte zwischen 0,5 und 1 annehmen, wobei ein höherer Wert eine bessere Güte anzeigt. In diesem Beispiel lag die AUC bei 0,711. Um den Zusammenhang tatsächlich einschätzen zu können braucht man die Erhöhung der Fallzahl.