Projektübersicht

NT-proBNP als Marker bei Vorhofflimmern

Forschung - Medizinische Daten
Schlagwörter:

Herzrhythmusstörung, Herzinsuffizienz, Biomarker, Diagnostik

Fachrichtung:

Kardiologie, Innere Medizin

Diagnosen:

Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz

Prozeduren:

-

Projektziel

Es wird ein Zusammenhang zwischen dem Vorhofflimmern und dem NT-proBNP Wert im klinischen Alltag analysiert. Diese Analyse sollte große klinische Relevanz haben, weil natriuretische Peptide aktuell vor allem für die Diagnostik der Herzinsuffizienz verwendet werden, aber nicht für Vorhofflimmern.

Projektbeschreibung

Es ist manchmal schwierig und langwierig Vorhofflimmern, eine meist chronische Herzrhythmusstörung (https://www.gesundheitsinformation.de/vorhofflimmern.html), bei Patienten und Patientinnen zuverlässig zu diagnostizieren. In der Regel nutzt man dafür ein Langzeit-EKG (Elektrokardiogramm), also eine Messung der Herzströme (https://www.gesundheitsinformation.de/glossar/elektrokardiogramm-ekg.html). Im vorliegenden Projekt NT-proBNP als Marker bei Vorhofflimmern soll nun festgestellt werden, ob man zusätzlich zum EKG auch die Messung des Biomarkers NT-proBNP als Anhaltspunkt für eine zuverlässige Diagnose nutzen kann. (Ein Biomarker ist ein biologisches Merkmal, das in Blut- oder Gewebeproben gemessen werden kann.) Dafür wird der Zusammenhang zwischen Vorhofflimmern und dem Auftreten des Biomarkers NT-proBNP an allen teilnehmenden Unikliniken analysiert.

Projektdetails

Wissenschaftliche Fragestellung: Wie stark ist der Zusammenhang zwischen Vorhofflimmern und dem Wert von NT-proBNP bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren? Es wird die diagnostische Genauigkeit von NT-proBNP für Vorhofflimmern (AF) bei stationären Patienten analysiert, da in epidemiologischen Studien sowohl für das Vorhofflimmern als auch für alle anderen kardiovaskulären Erkrankungen (z.B. Herzinsuffizienz) eine Assoziation mit dem Biomarker festgestellt werden konnte.

 

Veröffentlichungen zum Thema:

1. Loeffler M, Engel C, Ahnert P, et al. The LIFE-Adult-Study: objectives and design of a population-based cohort study with 10,000 deeply phenotyped adults in Germany. BMC Public Health. 2015;15:691.
2. Werhahn, Zeynalova atl. NT-proBNP as a marker for atrial fibrillation and heart failure in four observational outpatient trials. Angenommen von ESC Heart Failure.

Hintergrund: Es ist sehr schwer eine Diagnose bei Vorhofflimmern, besonders bei der paroxysmalen, zu stellen. Die Untersuchung wird mit Hilfe eines EKGs durchgeführt. Um fundierte Ergebnisse zu erhalten muss oft ein Langzeit-EKG über mehrere Tage aufgezeichnet werden. Trotzdem kann sehr oft keine abschließende Diagnose erfolgen. Deshalb wäre es sehr wichtig einen Biomarker zu finden, um das Erkrankungsrisiko für Vorhofflimmern zu prognostizieren. Mit dem Auftreten von Vorhofflimmern könnten im Zusammenhang Entzündungsprozesse, neurohumorale Aktivität und oxidativer Stress stehen. Aus der Literatur ist bereits bekannt, dass mehrere Biomarker mit dem Vorhofflimmern korrelieren: NT-proBNP, LDL, Gesamtcholesterin, Apolipoprotein B, Cystatin C und hochsensitives Troponin. Aber NT-proBNP scheint der stärkste Biomarker für das Auftreten von Vorhofflimmern zu sein und könnte damit auch klinische Relevanz haben.

Vorhaben: Die LIFE-Adult-Studie ist eine bevölkerungsbasierte Kohortenstudie mit 10.000 zufällig ausgewählten Teilnehmern aus der Stadt Leipzig. Zur Abklärung von Vorhofflimmern oder anderen Herzrhythmusstörungen wurde ein 10-Sekunden-12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) aufgezeichnet. Die Auswertung des EKGs erfolgte mittels der Software ECGVue C.03.01.02 (Philips Medical Systems DMC GmbH, Hamburg, Deutschland). Bei 60 (2,1 %) Studienteilnehmern wurde Vorhofflimmern entdeckt. Bei allen Teilnehmern wurde NT-proBNP gemessen. In LIFE-Adult war die diagnostische Genauigkeit von NT-proBNP zur Erkennung von im EKG vorhandenem Vorhofflimmern sehr hoch (AUC: 0,97; 95% CI [0,946; 0,991]). Diese Analyse wurde von der Mit-Antragstellerin Samira Zeynalova durchgeführt. Die gleichen Analysen wurden in der DIAST-CHF-Studie (n=1.929) und in zwei anderen unabhängigen bevölkerungsbasierten Kohorten durchgeführt und die ähnlichen Ergebnisse ergeben (SHIP, n=2.103 und SHIP-TREND, n=2.408). Es wurde sowohl für das Vorhofflimmern als auch für die Herzinsuffizienz Assoziationen mit dem NT-proBNP analysiert. Die Assoziation mit dem Vorhofflimmern war viel stärker.

Statistische Methoden

Um zu bestimmen, wie gut NT-proBNP als diagnostischer Test ist, werden folgende statistische Maßzahlen (als Primäre- bzw. Sekundäre Ziele) berechnet:

1. Primärer Endpunkt – Hauptzielkriterium:
Das Hauptzielkriterium der Studie ist:
• Die Fläche unter der ROC-Kurve (AUC - Area Under Curve). Die Fläche unter der ROC-Kurve ist ein Maß für die Güte des Tests. Die Fläche kann Werte zwischen 0,5 und 1 annehmen. Ein höherer Wert zeigt bessere Güte an.
2. Sekundäre Endpunkte – Nebenzielkriterien:
• Sensitivität,
• Spezifität,
• positiver und
• negativer Vorhersagewert für die bestimmten CUT-OFF-Werte.
Die Sensitivität gibt an, wie häufig Personen, die eine bestimmte Erkrankung (in unserem Fall Vorhofflimmern) haben, als krank identifiziert werden (also NT-proBNP > CUT-OFF).
Die Spezifität gibt die Wahrscheinlichkeit an, mit der ein Test tatsächlich Gesunde (kein Vorhofflimmern) auch als gesund erkennt (NT-proBNP ≤ CUT-OFF).
Der positive prädiktive Wert gibt an, wie viele Personen, bei denen eine bestimmte Krankheit mittels des Testverfahrens festgestellt wurde, auch tatsächlich krank sind.
Der negative prädiktive Wert gibt an, wie viele Personen, bei denen eine bestimmte Krankheit mittels des Testverfahrens nicht festgestellt wurde, auch tatsächlich gesund sind.

Formulierung der wissenschaftlichen und statistischen Frage:
Lässt sich ein Zusammenhang zwischen dem kardialen Biomarkers NT-proBNP und Vorhofflimmern im klinischen Alltag nachweisen?
Im Rahmen dieser Studie ist ein starker Zusammenhang zwischen dem NT-proBNP Wert und Vorhofflimmern zu erwarten. Aufgrund der hohen diagnostischen Sensitivität und des hohen negativ prädiktiven Wertes ist NT-proBNP, entsprechend den Richtlinien der European Society of Cardiology (ESC), zur Ausschlussdiagnostik der Herzinsuffizienz (HI) eingesetzt worden. Aus Analyse der LIFE-Adult Studie wissen wir, dass die diagnostische Genauigkeit von NT-proBNP zum Nachweis von Vorhofflimmern sehr hoch lag (AUC: 0,97; 95% KI [0,95; 0,99]). Im Gegensatz dazu war die AUC von NT-proBNP für den Hinweis, dass eine Herzinsuffizienz bereits besteht, viel niedriger (AUC: 0,7; 95% CI [0,66; 0,74]). Der Unterschied war signifikant (p < 0,001). Ähnliche Ergebnisse wurden im Rahmen der DIAST-CHF Studie beobachtet. Obwohl NT-proBNP bei Patienten mit Herzinsuffizienz erhöht war (n=206; 156 pg/ml [70;347]), war dieser Wert signifikant niedriger als bei Patienten mit Vorhofflimmern (n=91, 668 pg/ml [215;1.107]); p<0,001). AUC: (0.64 [0.59;0.69]) vs. (0.95 [95%CI: 0.93;0.98]).
Diesbezüglich kann der Nachweis eines starken Zusammenhangs in der vorliegenden Studie ein Wert der AUC von 0.8 (oder höher) angesehen werden, da dieser Wert von 0.8 größer als beobachtete AUC Wert für Herzinsuffizient in beiden Studien ist.

Geplante Analysemethoden:
In der primären Analyse wird die Fläche unter der ROC-Kurve mit 95% Konfidenzintervallen für die Darstellung des Zusammenhangs zwischen dem kardialen Biomarkers NT-proBNP und Vorhofflimmern berechnet. Zur Deskription wird die ROC-Kurve visualisiert. Es wird noch die Fläche unter der ROC-Kurve mit 95% Konfidenzintervallen für die Darstellung des Zusammenhangs zwischen dem NT-proBNP und Herzinsuffizienz berechnet und die AUC-Kurve dargestellt. Diese Ergebnisse werden zusammen mit den Ergebnissen für VHF im Rahmen der Studie ausgeführt, aber das ist kein Ziel der Studie die Unterschiede zwischen den Ergebnissen für die beiden Erkrankungen statistisch zu überprüfen.
In der sekundären Analyse werden die Endprodukte (Sensitivität, Spezifität, positiver und negativer Vorhersagewert), für bestimmte CUT-OFF-Werte (z.B. 300, 400, 500 pg/ml etc.) mit dem 95%-Konfidenzintervall angegeben.
Es ist bekannt, dass je höher der CUT-OFF Point gewählt wird, desto weniger Erkrankte (Patienten mit VHF) erkannt werden (niedrige Sensitivität). Je niedriger der CUT-OFF Point gewählt wird, desto mehr Erkrankte werden erkannt. Aber der Anteil von Personen, die nicht zu den Erkrankten gehören, aber mit dem Test als Erkrankte "falschpositiv" zuordnen werden, ist auch hoch (geringe Spezifität).
Da die Festlegung des Cut-Offs ein klinisch, medizinisches (ggf. auch gesundheitsökonomisches) Problem ist, werden die Wahl der optimalen Cut-Off-points die Klinischen Experten des Projektes treffen. Alle Sekundärpunkte werden ausschließlich für das VHF berechnet, da die Schwellenwerte für unterschiedliche Erkrankungen auch unterschiedlich liegen können.
Quantitative Werte von NT-proBNP, werden durch Lagemaße (arithmetisches Mittel bzw. Median) und Streuungsmaße (Streuung bzw. unteres und oberes Quartil) getrennt nach der Diagnose (z.B. VHF vs. kein VHF) beschrieben. Als grafische Darstellung werden Fehlerbalken bzw. Boxplots verwendet.
Für den Vergleich von NT-proBNP Wert zwischen den Gruppen (getrennt nach Diagnose) wird der T-Test bzw. seine nicht-parametrische Alternative der U-nach Mann-Withney Test benutzt.

Auswertungskollektive:
I. Das erste Auswertungskollektiv (AK1) ist das sogenannte Intention-to-treat Kollektiv, bei dem alle Patienten ausgewertet werden. Hier wird geprüft, ob unabhängig von der Diagnose der Zusammenhang zwischen dem NT-proBNP Wert und VHF nachgewiesen ist.
II. Das zweite Auswertungskollektiv (AK2) ist ein Teil des AK1 Kollektives:

Patienten mit der Aufnahmediagnose „akuter Myokardinfarkt bzw. akuter Schlaganfall/ Hirninfarkt“ werden aus der Analyse ausgeschlossen. Auch Patienten mit der Aufnahmediagnose „akutes Nierenversagen“ werden aus dieser Analyse ausgeschlossen, da die Höhe der NT-proBNP-Werte mit der Abnahme der Nierenfunktion stark korreliert. Hier werden Patienten mit einigen anderen möglichen Gründen der Erhöhung der Werte von NT-proBNP aus der Analyse ausgeschlossen.

Also alle Patienten mit der Aufnahmediagnose:
I60.- Subarachnoidalblutung
I61.- Intrazerebrale Blutung
I62.- Sonstige nichttraumatische intrakranielle Blutung
I63.- Hirninfarkt I64 Schlaganfall, nicht als Blutung oder Infarkt bezeichnet
I21.- Akuter Myokardinfarkt.
N17.-Akutes Nierenversagen werden aus dem Kollektiv rausgenommen

Alle Analysen werden zusätzlich alters- und geschlechtsspezifisch durchgeführt.

Projektfortschritt
Projektstatus: gestartet
99 %
Start:

01.03.2022

Abschluss:

Verantwortliche/r Wissenschaftler/in

Prof. Dr. Markus Löffler

Projektpartner

Universität Leipzig

UL
Beteiligte Datengeber

Universitätsklinikum Jena

UKJ

Uniklinik Köln

UKK

Universitätsklinikum Leipzig

UKL

Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München

MRI-TUM

Universitätsklinikum Ulm

UKU
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